La enfermedad de Fabry es un trastorno genético raro del metabolismo de las grasas (lípidos) caracterizado por una deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A (anteriormente conocida como ceramida trihexosidasa). El trastorno pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como trastornos de almacenamiento lisosomal. Los lisosomas funcionan como las unidades digestivas primarias dentro de las células. Las enzimas dentro de los lisosomas descomponen o digieren compuestos particulares y estructuras intracelulares. La alfa-galactosidasa funciona para eliminar los restos terminales de galactosa de moléculas complejas de grasas azucaradas denominadas glucoesfingolípidos. La ausencia o menos del 1% de la enzima alfa-galactosidasa A da como resultado el subtipo clásico de la enfermedad de Fabry debido a la acumulación anormal de un material graso azucarado específico (denominado globotriaosilceramida, GL-3 o Gb3) en varios órganos del cuerpo, particularmente en los vasos sanguíneos. Los síntomas de la enfermedad de Fabry clásica generalmente incluyen el inicio en la niñez o la adolescencia, la aparición de grupos de decoloraciones similares a erupciones en la piel (angioqueratomas), dolor insoportable en las manos y los pies y dolor abdominal, sudoración ausente o marcadamente disminuida (anhidrosis o hipohidrosis). ), y cambios específicos en la córnea del ojo (distrofia corneal) que no afectan la visión. Más adelante en el curso de la enfermedad, la insuficiencia renal, la enfermedad cardíaca y/o los accidentes cerebrovasculares provocan complicaciones potencialmente mortales.

Las personas con niveles de alfa-galactosidasa A superiores al 1 % de lo normal tienen un subtipo de la enfermedad algo más leve o atenuado, de inicio tardío, y por lo general no presentan los síntomas de inicio temprano, como lesiones en la piel, cambios en los ojos, disminución de la sudoración y dolor en las extremidades. Desarrollan enfermedad renal, cardíaca o cerebrovascular (es decir, accidente cerebrovascular) en la vida adulta.

La enfermedad de Fabry, que se hereda como un rasgo ligado al cromosoma X, afecta a hombres y mujeres. Los hombres se ven afectados de manera más uniforme, mientras que las mujeres tienen efectos variables y pueden ser asintomáticos o tan gravemente afectados como los hombres.

Genética La enfermedad de Fabry es causada por alteraciones (mutaciones) en el gen de la alfa-galactosidasa A (GLA) ubicado en el cromosoma X. Los cromosomas se encuentran en el núcleo de todas las células. Llevan las características genéticas de cada individuo en miles de segmentos específicos, llamados “genes”, que se extienden a lo largo de los cromosomas. Cada uno de estos genes tiene una función específica en el cuerpo. Los cromosomas humanos están organizados en pares, numerados del 1 al 22, con el par 23 de cromosomas X e Y para los hombres y dos cromosomas X para las mujeres. Los individuos heredan un cromosoma en cada par de cada padre. Por lo tanto, en los trastornos ligados al cromosoma X, incluida la enfermedad de Fabry, los rasgos de la enfermedad en el cromosoma X pueden enmascararse o reducirse en las mujeres por el gen normal en el otro cromosoma X. Más específicamente, debido a que solo se requiere un cromosoma X en funcionamiento en hombres y mujeres, uno de los cromosomas X en cada célula de una mujer está esencialmente "apagado", generalmente en un patrón aleatorio (desactivación aleatoria del cromosoma X). Esto significa que en los trastornos ligados al cromosoma X, algunas células tendrán el cromosoma X con el gen "Fabry" mutado activado, mientras que otras tendrán el cromosoma X con el gen normal en funcionamiento activado. Por lo tanto, en la enfermedad de Fabry, los síntomas y la gravedad de la afectación de órganos dependen del porcentaje de células en el tejido/órgano donde el cromosoma X con la mutación del gen GLA está activo, pero sin función o con una función notablemente disminuida, lo que explica en parte por qué la la gravedad de la enfermedad en las mujeres es más variable que en sus parientes masculinos afectados. Dado que los hombres tienen solo un cromosoma X, si un hombre tiene el cromosoma X con la mutación del gen GLA, se verá afectado por el trastorno. Por lo tanto, los hombres tipo 1 clásico y tipo 2 de inicio tardío con enfermedad de Fabry se ven afectados de manera más uniforme, mientras que los síntomas en las mujeres, debido a la inactivación aleatoria de X, pueden variar desde asintomáticos o tan gravemente afectados como sus parientes masculinos afectados (Dobrovolny 2005, Echevarria 2016)

Los varones con enfermedad de Fabry ligada al cromosoma X transmiten la mutación del gen GLA a todas sus hijas, que son heterocigotas, pero nunca a sus hijos. Las mujeres heterocigotas tienen un 50 por ciento de riesgo de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos, tanto hijas como varones, con cada embarazo.

El gen GLA normalmente instruye a las células del cuerpo para que produzcan la enzima α-Gal A, que descompone los glicolípidos acumulados (GL-3/Gb3) en los lisosomas de la célula. La enfermedad de Fabry es causada por mutaciones en el gen GLA. Hay más de 965 mutaciones informadas en el gen GLA que son responsables de la enfermedad de Fabry (Stenson 2017; Human Gene Mutation Database; http://www.hgmd.org), que causan los fenotipos tipo 1 o 2. Dos bases de datos proporcionan asignaciones de fenotipos para todas las mutaciones informadas: dbFGP.org y Fabry-Database.org (Saito 2011). Por lo tanto, la gravedad y el rango de los síntomas pueden variar entre individuos dependiendo de la mutación GLA en su familia. Algunas mutaciones alteran notablemente la enzima de modo que tiene poca o ninguna actividad. Estas mutaciones causan el subtipo clásico tipo 1 (p. ej., Eng 1997, Shabber 2006), mientras que otras mutaciones dan como resultado una pequeña cantidad de actividad enzimática residual y el subtipo tipo 2 de inicio tardío (p. ej., von Scheidt 1991, Eng 1997, Nakao 2003 , Spada 2006). Los signos y síntomas de la enfermedad de Fabry se desarrollan debido a la actividad enzimática de α-Gal A ausente o marcadamente deficiente. Los pacientes con el fenotipo clásico tipo 1, que tienen niveles de actividad nulos o muy bajos (menos del 3 % de lo normal), acumulan la sustancia glicolípida GL-3/Gb-3 (y glicolípidos relacionados) en la mayoría de los tejidos del cuerpo, especialmente en los pequeños vasos sanguíneos y ciertas células en el corazón y los riñones. Los pacientes con el fenotipo tipo 2 de inicio tardío tienen actividad enzimática residual (3-15% de la actividad normal media, Desnick 2001), también acumulan GL-3/Gb3, pero en menor medida ya un ritmo más lento. Tienden a tener una forma algo menos grave de la enfermedad, pero los hombres con el subtipo tipo 2 finalmente desarrollan una enfermedad cardíaca grave y/o insuficiencia renal. También hay mutaciones en el gen GLA que son benignas y no causan la enfermedad de Fabry.

La enfermedad de Fabry causa disfunción multiorgánica y los pacientes necesitan un plan de tratamiento integral y multidisciplinario que se adapte individualmente e incluya terapias específicas dirigidas a la acumulación anormal de sustratos y terapias adyuvantes que aborden el daño de los órganos diana.

La terapia de reemplazo de enzimas (ERT) es la piedra angular para el tratamiento de la enfermedad de Fabry y la enzima sintética, producida por tecnología de ADN recombinante, se infunde por vía intravenosa. Hay dos formas de enzima recombinante disponibles, agalsidasa alfa (Replagal®, Shire Pharmaceuticals) y agalsidasa beta (Fabrazyme®, Sanofi Genzyme). Fabrazyme es el único ERT aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2003. Tanto Replagal como Fabrazyme están disponibles en Europa y otras regiones del mundo. ERT reemplaza la enzima faltante y reduce los glicolípidos acumulados en las células de todo el cuerpo. Los ensayos clínicos de fase 3 y 4, doble ciego, controlados con placebo, han demostrado la seguridad y eficacia de Fabrazyme.

Se ha demostrado que la ERT retarda o previene la disminución de la función renal, especialmente si se inicia temprano antes del daño renal avanzado, mejora el dolor neuropático y la intolerancia al calor. La acumulación de globotriaosilceramida se elimina de varios tipos de células en el riñón después de la ERT. El inicio temprano de la ERT es importante, especialmente en los varones con afectación clásica de tipo 1. El inicio de la ERT actualmente se recomienda para los hombres de tipo 1 clásico con manifestaciones clínicas a cualquier edad, o si son asintomáticos, a los 15 años. Los "biosimilares" de enzimas recombinantes están disponibles en ciertos países, incluidos Corea y Japón. Varias otras preparaciones de enzimas recombinantes están en desarrollo clínico.

Una terapia oral, Galafold (migalastat, Amicus Therapeutics) fue aprobada en la UE (2017) y en los EE. UU. (2018) para tratar adultos con la enfermedad de Fabry. El fármaco es un chaperón farmacológico que puede unirse, estabilizar y potenciar la actividad enzimática residual de ciertas mutaciones sin sentido. Los estudios clínicos han demostrado la eficacia de este enfoque. Los estudios futuros determinarán la eficacia clínica y bioquímica de mutaciones sin sentido específicas con actividad residual.

Las terapias adjuntas incluyen dosis diarias bajas de difenilhidantoína, carbamazepina o neurontin, para ayudar a controlar la acroparestesia. Otras complicaciones posteriores (p. ej., insuficiencia renal o problemas cardíacos) deben tratarse sintomáticamente después de consultar con un médico con experiencia en el cuidado de pacientes con la enfermedad de Fabry. La hemodiálisis y el trasplante de riñón (renal) pueden ser necesarios en casos que han progresado a insuficiencia renal.

Se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.

La lipidosis glicolipídica se conoce como enfermedad de Fabry. Es causada por una mutación o deficiencia en la galaactosidasa-GLA ubicada en los cromosomas X y por acumulaciones anormales de glicolípidos neutros en las células de los vasos sanguíneos.

• Este es un trastorno genérico que se transmite a través de la mutación genética de los padres, varones con cromosomas X vinculados por la enfermedad de Fabry que transmite el gen GLA a todas sus hijas pero nunca a los hijos.
• Pero las mujeres tienen un cincuenta por ciento de posibilidades de transmitir este gen a sus hijos e hijas durante el embarazo.
• El trabajo del gen GLA es dar instrucciones a las células para que produzcan la enzima que reduce la grasa del cuerpo.
• Hay 965 tipos de mutaciones reportadas en GLA que causan
• enfermedad de Fabry, por lo que hay una variedad de síntomas que pueden verse en diferentes familias y casos.
• En el subtipo tipo 1 clásico hay alguna mutación que es una alteración notoria de la enzima que está sin o con alguna actividad menor.
• En el subtipo tipo 2 de inicio tardío, se encuentran una pequeña cantidad de mutaciones en la enzima.
• Después de esta mutación, la enfermedad de Fabry comienza a desarrollar sus síntomas.
• En el subtipo tipo 1, hay niveles de actividad muy bajos que se encuentran en los vasos sanguíneos pequeños, el corazón y los riñones.
• En el tipo 2 hay mutaciones en un ritmo más lento que crea posibilidades de insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca.
• A veces también se encuentran algunas mutaciones que no causan la enfermedad de Fabry.

Síntomas
Dolor y sensación de ardor en manos y pies junto con fiebre, Opacidades corneales en el ojo, Pequeñas manchas de color rojo oscuro en la piel, entre el ombligo y las rodillas - Angioqueratoma, Intolerancia al calor y transpiración reducida, Acúfenos, Dolor de estómago
Condiciones
Hipertrofia ventricular izquierda inexplicable, Insuficiencia cardíaca, Arritmias, Proteinuria, Insuficiencia renal, Accidente cerebrovascular de causa desconocida, Verticillat corneal, Huesos débiles
drogas
Difenilhidantoína, Carbamazepina, Nurontin, Hemodiálisis, Trasplante de riñón (renal)