La enfermedad de Fabry es causada por la falta o el defecto de la enzima necesaria para metabolizar los lípidos, sustancias similares a las grasas que incluyen aceites, ceras y ácidos grasos. La enzima se conoce como ceramida trihexosidasa, también llamada alfa-galactosidasa-A. Una mutación en el gen que controla esta enzima provoca una descomposición insuficiente de los lípidos, que se acumulan hasta niveles nocivos en los ojos, los riñones, el sistema nervioso autónomo y el sistema cardiovascular. Dado que el gen alterado se encuentra en el cromosoma X de la madre, sus hijos tienen un 50 por ciento de posibilidades de heredar el trastorno y sus hijas tienen un 50 por ciento de posibilidades de ser portadoras.

Genética La enfermedad de Fabry es causada por alteraciones (mutaciones) en el gen de la alfa-galactosidasa A (GLA) ubicado en el cromosoma X. Los cromosomas se encuentran en el núcleo de todas las células. Llevan las características genéticas de cada individuo en miles de segmentos específicos, llamados “genes”, que se extienden a lo largo de los cromosomas. Cada uno de estos genes tiene una función específica en el cuerpo. Los cromosomas humanos están organizados en pares, numerados del 1 al 22, con el par 23 de cromosomas X e Y para los hombres y dos cromosomas X para las mujeres. Los individuos heredan un cromosoma en cada par de cada padre. Por lo tanto, en los trastornos ligados al cromosoma X, incluida la enfermedad de Fabry, los rasgos de la enfermedad en el cromosoma X pueden enmascararse o reducirse en las mujeres por el gen normal en el otro cromosoma X. Más específicamente, debido a que solo se requiere un cromosoma X en funcionamiento en hombres y mujeres, uno de los cromosomas X en cada célula de una mujer está esencialmente "apagado", generalmente en un patrón aleatorio (desactivación aleatoria del cromosoma X). Esto significa que en los trastornos ligados al cromosoma X, algunas células tendrán el cromosoma X con el gen "Fabry" mutado activado, mientras que otras tendrán el cromosoma X con el gen normal en funcionamiento activado. Por lo tanto, en la enfermedad de Fabry, los síntomas y la gravedad de la afectación de órganos dependen del porcentaje de células en el tejido/órgano donde el cromosoma X con la mutación del gen GLA está activo, pero sin función o con una función notablemente disminuida, lo que explica en parte por qué la la gravedad de la enfermedad en las mujeres es más variable que en sus parientes masculinos afectados. Dado que los hombres tienen solo un cromosoma X, si un hombre tiene el cromosoma X con la mutación del gen GLA, se verá afectado por el trastorno. Por lo tanto, los hombres tipo 1 clásico y tipo 2 de inicio tardío con enfermedad de Fabry se ven afectados de manera más uniforme, mientras que los síntomas en las mujeres, debido a la inactivación aleatoria de X, pueden variar desde asintomáticos o tan gravemente afectados como sus parientes masculinos afectados (Dobrovolny 2005, Echevarria 2016)

Los varones con enfermedad de Fabry ligada al cromosoma X transmiten la mutación del gen GLA a todas sus hijas, que son heterocigotas, pero nunca a sus hijos. Las mujeres heterocigotas tienen un 50 por ciento de riesgo de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos, tanto hijas como varones, con cada embarazo.

El gen GLA normalmente instruye a las células del cuerpo para que produzcan la enzima α-Gal A, que descompone los glicolípidos acumulados (GL-3/Gb3) en los lisosomas de la célula. La enfermedad de Fabry es causada por mutaciones en el gen GLA. Hay más de 965 mutaciones informadas en el gen GLA que son responsables de la enfermedad de Fabry (Stenson 2017; Human Gene Mutation Database; http://www.hgmd.org), que causan los fenotipos tipo 1 o 2. Dos bases de datos proporcionan asignaciones de fenotipos para todas las mutaciones informadas: dbFGP.org y Fabry-Database.org (Saito 2011). Por lo tanto, la gravedad y el rango de los síntomas pueden variar entre individuos dependiendo de la mutación GLA en su familia. Algunas mutaciones alteran notablemente la enzima de modo que tiene poca o ninguna actividad. Estas mutaciones causan el subtipo clásico tipo 1 (p. ej., Eng 1997, Shabber 2006), mientras que otras mutaciones dan como resultado una pequeña cantidad de actividad enzimática residual y el subtipo tipo 2 de inicio tardío (p. ej., von Scheidt 1991, Eng 1997, Nakao 2003 , Spada 2006). Los signos y síntomas de la enfermedad de Fabry se desarrollan debido a la actividad enzimática de α-Gal A ausente o marcadamente deficiente. Los pacientes con el fenotipo clásico tipo 1, que tienen niveles de actividad nulos o muy bajos (menos del 3 % de lo normal), acumulan la sustancia glicolípida GL-3/Gb-3 (y glicolípidos relacionados) en la mayoría de los tejidos del cuerpo, especialmente en los pequeños vasos sanguíneos y ciertas células en el corazón y los riñones. Los pacientes con el fenotipo tipo 2 de inicio tardío tienen actividad enzimática residual (3-15% de la actividad normal media, Desnick 2001), también acumulan GL-3/Gb3, pero en menor medida ya un ritmo más lento. Tienden a tener una forma algo menos grave de la enfermedad, pero los hombres con el subtipo tipo 2 finalmente desarrollan una enfermedad cardíaca grave y/o insuficiencia renal. También hay mutaciones en el gen GLA que son benignas y no causan la enfermedad de Fabry (p. ej., Froissart 2003, Doheny 2018)

El reemplazo de enzimas puede ser eficaz para retrasar la progresión de la enfermedad. El dolor en manos y pies suele responder a anticonvulsivos como la fenitoína (Dilantin) y la carbamazepina (Tegretol, Tegretol XR, Equetro, Carbatrol). La hiperactividad gastrointestinal se puede tratar con metoclopramida (Reglan, Octamide, Maxolon). Algunas personas pueden requerir diálisis o trasplante de riñón.

Un padre puede transmitir el gen defectuoso que causa la enfermedad de Fabry a un hijo.

La enfermedad de Fabry, la enfermedad de Anderson-Fabry o la enfermedad de almacenamiento lisosomal es un trastorno hereditario.

• Los niños heredan un gen de galactosidasa alfa-GLA mutado en el cromosoma X de un padre.
• El gen GLA produce una enzima alfa-GAL que ayuda a descomponer las sustancias grasas, los esfingolípidos.
• Las personas que heredan un gen GLA defectuoso no producen suficientes enzimas alfa-GAL.
• Como resultado, las sustancias grasas se acumulan en los vasos sanguíneos y conducen a una disfunción de múltiples órganos.
• La enfermedad de Fabry es más común en los hombres, ya que tienen un cromosoma X, que en las mujeres que tienen dos cromosomas X.
• La enfermedad se maneja con reemplazo de enzimas y terapia de chaperonas orales.

Síntomas
Dolor y sensación de ardor en manos y pies junto con fiebre, Opacidades corneales en el ojo, Pequeñas manchas de color rojo oscuro en la piel, entre el ombligo y las rodillas - Angioqueratoma, Intolerancia al calor y transpiración reducida, Acúfenos, Dolor de estómago
Condiciones
Hipertrofia ventricular izquierda inexplicable, Insuficiencia cardíaca, Arritmias, Proteinuria, Insuficiencia renal, Accidente cerebrovascular de causa desconocida, Verticillat corneal, Huesos débiles
drogas
Difenilhidantoína, Carbamazepina, Nurontin, Hemodiálisis, Trasplante de riñón (renal)

El manejo de la enfermedad de Fabry requiere un equipo experto multidisciplinario.

• El tratamiento más común es la Terapia de Reemplazo de Enzimas, administrada en forma de infusiones quincenales.
• Es la piedra angular para el tratamiento de la enfermedad de Fabry y la enzima sintética, producida por tecnología de ADN recombinante, se infunde por vía intravenosa.
• La terapia de acompañantes implica medicamentos orales para mutaciones específicas.
• Fenitoína, carbamazepina o gabapentina para tratar episodios de ardor intenso en las manos y los pies.
• Dosis diarias de difenilhidantoína, carbamazepina o neurontina, para ayudar a controlar la acroparestesia.
• Los inhibidores de la ECA son un tipo de medicamento para la presión arterial que también protege los riñones.
• La hemodiálisis y el trasplante de riñón pueden ser necesarios en caso de insuficiencia renal.
• Medicamentos gastrointestinales para vómitos, diarrea, estreñimiento, náuseas, etc.
• Tratamientos de la piel para tratar los vasos sanguíneos pequeños dilatados en la cara.
• Audífonos para ayudar con el zumbido en los oídos, mareos o pérdida de la audición debido al estrechamiento de los vasos sanguíneos en los oídos.

Síntomas
Dolor y sensación de ardor en manos y pies junto con fiebre, Opacidades corneales en el ojo, Pequeñas manchas de color rojo oscuro en la piel, entre el ombligo y las rodillas - Angioqueratoma, Intolerancia al calor y transpiración reducida, Acúfenos, Dolor de estómago
Condiciones
Hipertrofia ventricular izquierda inexplicable, Insuficiencia cardíaca, Arritmias, Proteinuria, Insuficiencia renal, Accidente cerebrovascular de causa desconocida, Verticillat corneal, Huesos débiles
drogas
Difenilhidantoína, Carbamazepina, Nurontin, Hemodiálisis, Trasplante de riñón (renal)